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[ADA2014]Banting奖讲座:肠道代谢信息的破译驱动治疗革新
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作者:国际糖尿病网 2014/12/1 14:52:00    加入收藏
内容概要:在2014年ADA年会上,一年一度的Banting奖授予了多伦多大学Banting and Best糖尿病中心、西奈山医院Lunenfeld-Tanenbaum研究所高级研究员Daniel J. Drucker教授,旧金山当地时间6月15日上午,他以“肠道代谢信息的破译驱动治疗革新(Deciphering Metabolic Messages from the Gut Drives Therapeutic Innovation)”为题进行了精彩了获奖演讲。我刊特邀海南医学院附属医院王新军副主任医师将其演讲的主要内容编译如下:
 
  在2014年ADA年会上,一年一度的Banting奖授予了多伦多大学Banting and Best糖尿病中心、西奈山医院Lunenfeld-Tanenbaum研究所高级研究员Daniel J. Drucker教授,旧金山当地时间6月15日上午,他以“肠道代谢信息的破译驱动治疗革新(Deciphering Metabolic Messages from the Gut Drives Therapeutic Innovation)”为题进行了精彩了获奖演讲。我刊特邀海南医学院附属医院王新军副主任医师将其演讲的主要内容编译如下:
  传统的内分泌器官包括肾上腺、内分泌胰腺、甲状旁腺、垂体、甲状腺、性腺。肠道作为非典型内分泌器官,分泌许多激素,如胃抑素(gastric inhibitory polypeptide)、胰高血糖素、Glicentin、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-2、oxyntomodulin等。1987年Drucker等就发现,GLP-1可刺激大鼠胰岛细胞系的胰岛素基因表达。后来发现,从蜥蜴中提取的exendin-4与人GLP-1具有53%的同源性,可模拟GLP-1的生物学作用,是GLP-1的受体激动剂。在GLP-1受体基因敲除小鼠中,血糖明显升高,提示了内源性GLP-1生理作用的重要性。2003年Li Y等在小鼠模型中也发现,exendin-4可减少β细胞的凋亡。Yusta发现,GLP-1和GIP可减少内质网应激。总之,基础研究显示GLP-1对β细胞的作用包括恢复葡萄糖敏感的胰岛素分泌、诱导胰岛素生物合成、促进β细胞增生、减少β细胞凋亡和内质网应激。阻断基础状态下GLP-1受体信号可损伤胰岛素和胰高血糖素分泌、胃排空、β细胞存活和增生、对代谢应激的代偿性应答。
 
  那么GLP-1到底是如何发挥作用的呢?目前的研究显示,GLP-1可作用于胰腺的GLP-1受体、增加胰岛素的分泌、减少胰高血糖素的分泌促进β细胞存活;也可直接或通过节状神经节作用于中枢神经系统,减少食物摄取、延缓胃排空、降低体重。
  内源性GLP-1在体内极易被(二肽基肽酶-4)DPP-4降解,因此抑制DPP-4降解是糖尿病治疗的另一途径。基础研究显示,无论抑制DPP-4的活性还是敲除DPP-4基因,均可增加胰岛素、降低胰高血糖素、改善血糖控制。
  胰高血糖素样肽-2(GLP-2)是胰高血糖素超家族中的一员,是一个含有33个氨基酸的多肽,与GLP-1一起由肠道L细胞所分泌,被DPP-4降解。GLP-2是小肠上皮细胞增殖、凋亡和营养吸收的一个潜在调节因子。GLP-2的受体是一个表达于胃肠道的七次跨膜G蛋白偶联受体。目前的研究显示,GLP-2可促进营养吸收,并且对肠道粘膜内层具有保护和修复作用。
  目前已上市或正在开发的肠促胰素类药物有很多,如DPP-4抑制剂中的西格列汀、沙格列汀、阿格列汀、利格列汀、维格列他和吉格列汀(gemigliptin)。GLP-1受体激动剂主要有两类,一类是以GLP-1为基础的GLP-1受体激动剂,包括利拉鲁肽、度拉鲁肽(dulaglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、赛玛鲁肽(semaglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、超肽(supertide);另一类是Exendin-4为基础的GLP-1受体激动剂,包括艾塞那肽、艾塞那肽周制剂、利司那肽(lixisenatide)和ITCA-650。
  GLP-1也具有降糖外的作用,如对心脏、小肠和胰腺的作用。GLP-1受体信号的激活可以诱导胰腺量的增加,具体机制目前尚不清楚。在小鼠心肌梗死模型中,利拉鲁肽可增加小数的生存率。
  Drucker教授最后总结道,肠促胰素类药物的前景乐观,未来,其是否可以治疗肥胖?防治糖尿病前期?治疗1型糖尿病?治疗儿童1型和2型糖尿病?对神经保护和神经再生有何作用?在炎症、银屑病、关节炎炎症性肠病和其他疾病中的潜在作用如何?对于这些问题,严格的基础和临床研究将进一步指明未来的方向,并评估这些可能治疗的获益风险比。这将需要基础科学工作者、制药企业、临床研究者和患者等共同努力。未来治疗糖尿病的药物应该是较少发生低血糖、较少减轻体重并且不需要频繁监测血糖的。
 
  (编译:海南医学院附属医院 王新军副主任医师)
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网站用户: 糖尿病手机网友 时间:2014/12/23 16:53:28
很好

网站用户: 糖尿病手机网友 时间:2014/12/23 16:52:14
很好

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