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[ADA2014]破译肠道代谢信息,驱动治疗革新
——ADA 2014 Banting科学成就奖特邀点评
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作者:朱大龙|李翠柳 2014/8/7 11:24:00    加入收藏
内容概要:编者按:在2014年ADA年会上,一年一度的Banting奖授予了多伦多大学Banting and Best糖尿病中心、西奈山医院Lunenfeld-Tanenbaum研究所高级研究员Daniel J. Drucker教授,旧金山当地时间6月15日上午,他以“肠道代谢信息的破译驱动治疗革新(Deciphering Metabolic Messages from the Gut Drives Therapeutic Innovation)”为题进行了精彩了获奖演讲。
  ■ 朱大龙  李翠柳    南京大学医学院附属鼓楼医院
  糖尿病是一种慢性疾病。长期以来,人们通过注射胰岛素及口服降糖药物(双胍、磺脲、格列奈、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮)控制血糖。然而,糖尿病患病率高、达标率低的现状使得其治疗面临严峻挑战。基于肠促胰素的降糖药物以其独特的降糖机制在糖尿病治疗领域争得了一席之地。作为肠促胰素中胰高血糖素样肽1(GLP-1)研究领域的奠基人和领袖之一,Daniel Drucker教授凭借其在该领域的巨大贡献问鼎2014年ADA年会的最高奖——Banting科学成就奖。在Banting科学成就奖的演讲中,他以“破译肠道代谢信息,驱动治疗革新”为题对肠促胰素的过去、现在及未来进行了精彩的阐述。其科研成果引发了糖尿病治疗史上的革命,直接孕育和孵化了包括GLP-1受体激动剂在内的三类药物。
  20世纪80年代初,Bell等通过克隆和分析人类前胰高血糖素原(preproglucagon)基因,发现了结构与之极为相似的两段基因序列,并称之为“胰高血糖素样肽(GLP-1、GLP-2)”,但当时人们对其生物学功能一无所知。1987年,Drucker教授观察到GLP-1(7-37)可以促进大鼠胰岛素瘤细胞胰岛素基因的表达及胰岛素分泌,他认为,GLP-1是胰岛素生物合成的一个调节因子,并可能在2型糖尿病的治疗方面发挥作用。在此基础上,Drucker教授等利用正常野生鼠、GLP-1受体基因敲除鼠等模型,深入研究并发现了GLP-1及其类似物Exendin-4对β细胞的重要作用:重塑葡萄糖敏感的胰岛素分泌、诱导胰岛素生物合成、促进β细胞增殖、减少β细胞凋亡和内质网应激;而阻断基础GLP-1受体信号可损害胰岛素和胰高血糖素分泌、胃排空、β细胞存活和增殖以及对代谢应激的代偿性应答。虽然GLP-1具有良好的血糖调节作用,但天然GLP-1在体内很快被二肽基肽酶4(DPP-4)降解。Drucker教授发现,选择性抑制DPP-4的催化或使其基因沉默,可升高胰岛素水平,降低胰高血糖素水平,改善血糖控制,而DPP-4抑制剂调节血糖、促进β细胞增殖及抑制β细胞凋亡的作用也是通过激活GIP和GLP-1受体介导的。以上研究成果直接推动了新型降糖药物GLP-1受体激动剂及DPP-4抑制剂的诞生。值得注意的是,Drucker教授等对高分子量GLP-1受体激动剂降糖作用的肯定性成果使得其周制剂的临床应用成为可能,长效GLP-1受体激动剂可增强患者的耐受性及依从性,并可大大地提高患者的生活质量。
  Drucker教授注意到,除了可以有效降低血糖外,GLP-1受体激动剂既可促进胰岛素分泌,又兼具保护β细胞功能的作用。 他认为,“尽管存在争议,胰腺β细胞才是GLP-1受体依赖血糖调节的核心”。GLP-1受体激动剂通过多重作用调节血糖稳态:①针对胰腺β细胞,既可促进胰岛素分泌,又兼具保护β细胞功能的作用。② 大分子量和小分子量的GLP-1受体激动剂均可作用于脑,减少摄食和抑制胃排空。
  大分子量GLP-1受体激动剂可通过和脑“间接对话”,减少摄食和抑制胃排空,还可以调控啮齿类动物小肠及胰腺的生长。降糖药物对心血管系统的影响一直是糖尿病治疗领域关注的重点,大量的临床研究结果提示,肠促胰素类降糖药可能具有潜在的心血管保护作用。GLP-1受体激动剂利拉鲁肽可以减少心肌梗死小鼠心肌梗死的面积及心脏破裂发生率。GLP-1受体激动剂可能通过直接或间接机制作用于心脏:对心脏的直接作用为控制基础心率,而其心脏保护作用则可通过间接机制发挥。GLP-1受体激动剂具体的心脏保护机制仍有待进一步研究,但这无疑会在糖尿病治疗领域为肠促胰素类降糖药增添砝码。
  虽然GLP-2与GLP-1一同被发现,但是大多数人对其作用的了解可能远不及GLP-1。Drucker发现,GLP-2可以保护及修复肠道黏膜细胞,促进营养吸收,减轻短肠综合征患者对肠外营养的依赖。而目前重组人GLP-2替度鲁肽已经被批准上市,用于短肠综合征患者的治疗,为这一患者群体提供了一种独特而新颖的治疗方法。
  目前,基于肠促胰岛素的降糖药物已有18种,但Drucker教授认为未来对GLP-1的研究仍有广阔的空间,仍有待科研工作者的进一步探索:譬如,GLP-1在肥胖、糖尿病前期、1型糖尿病、儿童糖尿病等人群中的应用,GLP-1在脂肪肝、心血管疾病及糖尿病微血管并发症等方面的作用机制及其安全性等。
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