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[ADA2014]荟萃新进展 绽放旧金山
——ADA 2014年会GLP-1受体激动剂亮点回顾
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作者:国际糖尿病网 2014/12/17 14:09:00    加入收藏
内容概要:编者按:2014年6月13~17日,第74届美国糖尿病协会(ADA)科学年会期间,关于GLP-1受体激动剂利拉鲁肽及其基础上新型联合制剂IDegLira治疗T2DM的内容令人印象颇深。本文荟萃相关热点,以馈读者。

 

  GLP-1受体激动剂治疗T2DM:直击根源、解决多重代谢缺陷
 
 
  著名糖尿病专家Ralph A. DeFronzo教授在一场报告中探讨了GLP-1受体激动剂治疗T2DM的作用。DeFronzo教授因提出糖尿病病理生理学机制的“邪恶八重奏”理论而获得2008年ADA Banting科学成就奖。DeFronzo教授指出,GLP-1受体激动剂能够广泛针对“八重奏”中肠促胰素效应减弱、β细胞胰岛素分泌受损、α细胞胰高血糖素分泌水平升高、肝脏葡萄糖输出增加以及中枢神经递质功能紊乱这“五重奏”而发挥作用,因此是直击T2DM发病根源的治疗策略(图1)。
 
 
图1. GLP-1受体激动剂解决T2DM多重代谢缺陷
 
  DeFronzo教授回顾了LEAD系列临床研究的结果。相关数据显示,利拉鲁肽单药治疗、联合二甲双胍、联合格列美脲、联合二甲双胍和罗格列酮、联合二甲双胍和格列美脲治疗,HbA1c分别降低1.1%、1.0%、1.1%、1.5%、1.3%,HbA1c<7%的比例分别为51%、42%、42%、54%、53%。此外,Pratley等2010年发表于Lancet的研究显示,在二甲双胍治疗血糖控制不佳的T2DM患者中,与西格列汀相比,利拉鲁肽1.2mg和1.8mg降低HbA1c更显著(0.9 % vs. 1.2% vs. 1.5%,P<0.0001)。
 
  T2DM早期应用GLP-1受体激动剂: 值得推荐之理由
 
 
  在“起始T2DM治疗——新老观点”专场,来自佛罗里达医院的著名糖尿病专家Richard E. Pratley教授指出,尽管2012年ADA/EASD共识声明推荐二甲双胍作为一线药物,然而,这一推荐是基于历史和实用等原因,而非病理生理学原因。虽然GLP-1受体激动剂未被管理部门推荐为目前的一线治疗,但是其用于T2DM早期仍有众多值得推荐之理由。
 
  ◇ 首先,GLP-1受体激动剂可以解决T2DM的多重代谢缺陷(图1);
 
  ◇ 其次,GLP-1受体激动剂不导致低血糖;
 
  ◇ 再次,GLP-1受体激动剂对体重有利;
 
  ◇ 另外,GLP-1受体激动剂通常耐受性良好——恶心是其最常见不良反应,通常与GLP-1的峰值效应有关(恶心发生率:艾塞那肽BID、利司那肽>利拉鲁肽>艾塞那肽QW、阿必鲁泰);
 
  ◇ 最后,GLP-1受体激动剂伴随潜在的心血管获益,其心血管结局研究正在进行之中。
 
  临床研究显示,利拉鲁肽单药治疗降低HbA1c约1.2%~1.5%。随机对照研究荟萃分析显示,GLP-1受体激动剂可使收缩压降低3.57 mm Hg、舒张压降低1.38 mm Hg、总胆固醇降低3.9 mg/dl。
 
  Pratley教授认为,理想的降糖药物应满足以下条件:有效降糖、耐受性和安全性良好、减轻体重、解决多重代谢异常、持久有效、减少心血管疾病、使用方便等。GLP-1受体激动剂可以模拟GLP-1的作用、提供药理学水平的GLP-1,解决T2DM早期的多重病理生理缺陷,有效降低HbA1c,减轻体重,并可降低血压和改善血脂,这些优点均是推荐其用于T2DM早期的理由。
 
  T2DM早期应用利拉鲁肽:保护β细胞功能维持长达1年
 
 
  加拿大多伦多大学Ravi Retnakaran教授报告的一项双盲、安慰剂对照、平行分组、随机临床试验的结果为早期应用GLP-1受体激动剂提供了更多证据。在T2DM诊断之初,长期慢性高血糖可能已存在多年,这一“糖毒性”会对自身胰岛素分泌产生抑制作用,因此在临床研究中可能干扰糖尿病治疗药物对β细胞功能影响的评估。Retnakaran教授试验设计的特色在于,在随机化之前对受试者进行短期胰岛素强化治疗,从而消除“糖毒性”对β细胞功能评估的影响。
 
  研究纳入51例年龄59.0±8.2岁、病程3.0±2.1年、基线HbA1c 6.8%±0.8%的T2DM受试者,采用胰岛素分泌敏感指数-2(ISSI-2)评估β细胞功能。48周后,与安慰剂组相比,利拉鲁肽组β细胞功能显著改善(229.3±28.4 vs. 339.4±27.8,P<0.001)(图2);两组胰岛素敏感性无显著变化;利拉鲁肽组BMI显著降低,HbA1c显著降低,HbA1c≤6.0%的比例更高。此外,OGTT显示,利拉鲁肽组有更多受试者血糖降至非糖尿病范围内(P<0.05)。
 
  该研究显示,利拉鲁肽可显著改善早期T2DM患者的β细胞功能并维持约1年。同时,利拉鲁肽使大多数患者血糖控制接近正常。
 
图2. 利拉鲁肽治疗早期T2DM患者48周β细胞功能显著改善
 
 
  GLP-1受体激动剂联合基础胰岛素治疗:IDegLira初露锋芒
 
  鉴于T2DM具有多重病理生理机制,不同机制的药物联合治疗受到推崇。我们推测,与单一药物相比,GLP-1受体激动剂和基础胰岛素联合的治疗策略与胰岛素相比具有体重增加更少、低血糖风险更少的优势,与GLP-1相比又有胃肠道不良反应更少的优势。在本届ADA年会上,来自牛津大学糖尿病中心的Stephen C. L. Gough教授、北卡来罗纳大学的John B. Buse教授及乔治城大学医学院的Helena W. Rodbard教授恰恰揭示了这样一种新型药物IDegLira的Ⅲ期临床研究结果及其事后分析结果。IDegLira由超长效胰岛素德谷胰岛素[degludec]和GLP-1受体激动剂利拉鲁肽构成(图3)。
 
图3. IDegLira由超长效胰岛素德谷胰岛素和GLP-1受体激动剂利拉鲁肽构成
 
  IDegLira临床研究为我们带来了许多令人振奋的讯息:与德谷胰岛素相比,IDegLira治疗T2DM后HbA1c降低更多、低血糖风险更小、胰岛素需求量减少,且无体重增加;与利拉鲁肽相比,IDegLira治疗T2DM使HbA1c和FPG降低更多、胃肠道不良反应更少;在不同基线血糖、不同病程和既往使用不同药物的患者中,IDegLira均能够有效降糖;在既往非胰岛素治疗和基础胰岛素治疗的患者中,IDegLira均能够有效降糖;不同BMI范围内T2DM患者的血糖控制均改善。这些研究进一步支持了IDegLira的持续降糖作用和长期安全性。
 
  (来源:《国际糖尿病》编辑部)
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