编者按：

研究背景：咖啡可能有益于肝脏，

但既往证据仍存在缺口

咖啡是全球消费最广泛的饮品之一。既往观察性研究多次发现，咖啡摄入与较低的肝硬化和肝细胞癌风险相关，但不少研究采用横断面或回顾性设计，样本量、随访时间以及对混杂因素的控制均存在局限。与此同时，既往研究很少区分含咖啡因咖啡与脱咖啡因咖啡，也较少评估糖或人工甜味剂等常见添加物的影响。因此，咖啡中的主要活性因素究竟是咖啡因，还是绿原酸、多酚和二萜类等非咖啡因成分，目前尚未得到明确回答。

咖啡含有数百种生物活性物质。实验研究提示，其中部分成分可能通过抗氧化、抗炎和抗纤维化作用，减少肝脏脂肪积聚、肝星状细胞活化及氧化应激。但人体中的实际关联还可能受到糖尿病、饮酒以及PNPLA3 I148M遗传变异等因素影响。近年来，MRI衍生指标使研究者能够在临床肝病发生前，定量评估肝脂肪、肝铁和纤维炎症；大规模蛋白质组学则可进一步追踪与肝细胞合成、补体调节、巨噬细胞活化和细胞外基质重塑有关的循环蛋白变化。

基于这些问题，本研究同时考察咖啡摄入与新发肝硬化、肝细胞癌、肝相关死亡以及MRI肝脏指标的关系，并分析与咖啡摄入和肝硬化风险共同相关的血浆蛋白。研究希望通过临床、影像和蛋白质组学证据的相互印证，更全面地理解咖啡摄入与肝脏健康之间的关联及其潜在机制。

研究设计：35万余人长期随访，

并嵌套MRI和蛋白质组学分析

本研究基于英国生物银行这一人群前瞻性队列。该队列于2006~2010年间在英国22个中心招募了502 492例40~69岁受试者，最终纳入354 957例。受试者基线平均年龄57.0岁，男性占49.5%，白人占93.9%；随访延长至2023年，中位随访时间为13年。

咖啡摄入通过问卷获得，并被分为不饮用、每天1~2杯、每天3~4杯和每天≥5杯四组，分别包括78 130人、161 084人、74 891人和40 852人，占总人群的21.8%、45.4%、21.1%和11.5%。在咖啡种类方面，224 934人主要饮用含咖啡因咖啡，51 893人主要饮用脱咖啡因咖啡；11 957人报告在咖啡中加入糖或人工甜味剂。主要临床结局为入组至少1年后发生的肝硬化、肝细胞癌和肝相关死亡，事件通过住院及死亡登记资料识别。Cox模型调整了年龄、性别、种族或族裔、吸烟、饮酒、糖尿病、高血压、血脂异常、BMI类别、PNPLA3基因型、Townsend贫困指数和家庭收入等因素。

研究还纳入28 961例具有可用肝脏MRI数据的受试者，以质子密度脂肪分数（PDFF）量化肝脂肪，以肝铁浓度评估铁沉积，并将铁校正T1（cT1）≥800 ms定义为纤维炎症指标升高。另有44 633例受试者进入蛋白质组学分析，研究使用Olink邻近延伸分析检测2941种蛋白。每种蛋白首先接受与咖啡摄入的多变量线性回归分析，再检验其与新发肝硬化的关系；两项分析均达到错误发现率（FDR）<0.01者，才被认定为共同显著。

研究结果一：

较高咖啡摄入与较低的肝病风险相关

中位随访13年期间，咖啡摄入量增加与肝硬化、肝细胞癌及肝相关死亡风险总体呈梯度下降。以不喝咖啡者为参照，每天饮用1~2杯、3~4杯和≥5杯者的新发肝硬化校正后风险比（aHR）分别为0.80（95%CI：0.72~0.89）、0.65（95%CI：0.57~0.74）和0.68（95%CI：0.58~0.79），趋势检验P<0.001；肝细胞癌aHR分别为0.76（95%CI：0.57~0.99）、0.65（95%CI：0.47~0.92）和0.53（95%CI：0.34~0.83），趋势检验P=0.002；肝相关死亡aHR分别为0.69（95%CI：0.58~0.82）、0.59（95%CI：0.48~0.73）和0.58（95%CI：0.45~0.74），趋势检验P<0.001。

含咖啡因与脱咖啡因咖啡的保护效应一致，两类咖啡在三项临床结局上的差异均无统计学意义。添加糖或人工甜味剂者与不添加者相比，肝硬化、肝细胞癌和肝相关死亡风险也未见显著差异。分层分析显示，咖啡与较低肝硬化及肝相关死亡风险的关联在糖尿病人群中有所减弱，交互作用P值分别为0.03和<0.01；不同饮酒水平及不同PNPLA3基因型之间则未发现显著交互作用。

研究结果二：

MRI和蛋白质组学提供进一步证据

在28 961例的MRI亚队列中，较高咖啡摄入与更有利的肝脏影像指标相关。与不喝咖啡者相比，每天≥5杯者的PDFF低0.83个百分点（95%CI：−1.02~−0.65，趋势检验P<0.001），铁校正T1（cT1）≥800 ms的比值比（OR）为0.80（95%CI：0.64~0.99，趋势检验P=0.02），肝铁平均差值为−0.0183（95%CI：−0.0291~−0.0074，趋势检验P=0.004）。含咖啡因与脱咖啡因咖啡的MRI指标未见显著差异，但添加糖或人工甜味剂与cT1升高相关，OR为1.36（95%CI：1.08~1.70）。

在44 633人的蛋白质组学亚队列中，研究检测了2941种蛋白，共有74种蛋白同时与咖啡摄入和新发肝硬化显著相关，两项分析均达到FDR<0.01。随着咖啡摄入增加，微纤维相关蛋白4（MFAP4）、集落刺激因子1受体（CSF1R）和胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2（ENPP2）等纤维化或巨噬细胞活化标志物水平逐渐降低；转甲状腺素蛋白、硒蛋白P以及补体因子H相关蛋白4和5等与肝脏合成、抗氧化和补体调节有关的蛋白则逐渐升高。相关蛋白的变化与咖啡摄入剂量及肝硬化风险相互对应，为咖啡与较弱肝脏纤维化和炎症反应之间的关联提供了分子层面线索。

研究讨论：多维证据揭示

咖啡与肝脏健康的潜在联系

本研究依托英国生物样本库，从临床结局、定量MRI及蛋白质组学三个维度显示，较高咖啡摄入与更理想的肝脏结局相关。即使每天仅饮用1~2杯，肝硬化、肝细胞癌及肝相关死亡风险也已显著低于不饮用者；较高摄入量还与更低的肝脏脂肪、纤维化—炎症负荷及肝铁含量相关，提示这种关联可能在显性肝病发生前便已出现。既往社区动脉粥样硬化风险研究（ARIC）也发现，经常饮用咖啡与较低的肝相关住院风险相关，HR=0.79（95%CI：0.63~0.99）。相比既往样本较小、表型采集有限的研究，本研究结合长期临床终点、定量影像和蛋白质组学数据，进一步增强了相关结论的流行病学证据与生物学合理性。

含咖啡因与脱咖啡因咖啡呈现一致的保护效应，提示咖啡因可能并非唯一或主要的活性物质。绿原酸、多酚和二萜类等非咖啡因成分在实验模型中具有抗氧化、抗炎及抗纤维化作用，可能通过增强β-氧化减少脂质蓄积、提高谷胱甘肽介导的解毒能力，并抑制转化生长因子β（TGF-β）和核因子κB（NF-κB）相关的促纤维化信号。动物研究也显示，含咖啡因与脱咖啡因咖啡均可减轻肝脂肪变性、降低炎症细胞因子并促进肝细胞再生。本研究观察到两类咖啡的关联相近，为非咖啡因成分参与潜在肝脏获益提供了支持。添加糖或人工甜味剂并未显示咖啡与临床结局的有利关联被完全抵消，但添加者出现铁校正T1（cT1）升高的概率更高，提示其可能伴随较强的肝脏纤维化—炎症信号。咖啡与较低肝病风险的关联在糖尿病人群中有所减弱，而在不同饮酒水平和PNPLA3基因型中总体一致；不过，糖尿病亚组事件数有限，相关效应修饰仍需谨慎解释。

蛋白质组学结果为潜在机制提供了进一步线索。咖啡摄入越高、同时与较低肝硬化风险相关的蛋白，主要涉及肝细胞合成、抗氧化防御和补体调节，包括转甲状腺素蛋白、硒蛋白P、肝素辅因子Ⅱ、血清淀粉样P成分以及补体因子H相关蛋白4和5。相反，随咖啡摄入增加而降低、同时与较高肝硬化风险相关的蛋白，则集中于纤维化、巨噬细胞和内皮活化通路：微纤维相关蛋白4（MFAP4）反映细胞外基质重塑和肝纤维化，集落刺激因子1受体（CSF1R）代表单核细胞—巨噬细胞活化，胞外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶2（ENPP2）以及NOTCH3、THY1等则涉及胆汁酸信号、血管重构和成纤维细胞活化。这些方向一致的变化提示，较高咖啡摄入可能与更好的肝脏合成功能，以及较弱的巨噬细胞应答、细胞外基质重塑和血管内皮活化相关，并为ENPP2、CSF1R和MFAP4等潜在研究靶点提供了依据。但咖啡摄入来自自我报告，研究仍可能受到回忆偏倚、残余混杂和反向因果影响；MRI亚队列相对健康，参与者又以欧洲血统为主，限制了结果的外推性。观察性蛋白质组学也无法确定因果关系，相关通路及真正发挥作用的咖啡成分仍需实验和干预研究验证。

总而言之，较高咖啡摄入与更低的肝硬化、肝细胞癌及肝相关死亡风险相关，并对应更理想的MRI影像表型和蛋白质组学特征。临床、影像与分子层面的多维证据共同提示，补体调节、细胞外基质重塑及内皮功能可能参与咖啡与肝脏健康之间的关联。适度饮用不加糖的咖啡或可成为一种简单、便捷的肝病预防辅助策略，但其因果机制及最可能获益的人群仍需进一步研究明确。

参考文献：1.KIM H S, REZAEE-ZAVAREH M S, WANG Y, et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2026. DOI:10.1016/j.cgh.2026.04.035.

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