一、MASLD治疗：减重之外，另有机制

Sabrina Kahl

脂肪组织胰岛素抵抗

MASLD发病机制高度异质，脂肪组织居于枢纽：营养过剩导致的脂肪组织胰岛素抵抗（尤其内脏脂肪）使脂解增强，游离脂肪酸大量入肝，是肝脂质沉积的主要来源，贡献超过膳食脂肪。德国糖尿病研究（GDS）显示，初诊2型糖尿病（T2DM）者确诊后5年内，内脏脂肪体积增加与肝细胞脂质含量升高密切相关。肝脏以“线粒体可塑性”应对底物超载，上调脂肪酸β氧化；但代偿伴随活性氧生成增多，久之肝细胞与线粒体受损、代偿能力丧失，氧化应激与炎症推动疾病进展。

减重的剂量效应

减重的肝脏获益呈明确的剂量效应：减重幅度越大，组织学改善、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）缓解与纤维化逆转越显著。荟萃分析显示，术后脂肪变与气球样变完全逆转率近70%，炎症约50%，纤维化约40%；但基线已存在进展期纤维化者，即便体重显著下降、MASH缓解，纤维化仍难以逆转。此外，手术获益还伴有非减重依赖效应，可能因亚型而异，涉及胰高糖素肽-1（GLP-1）分泌、胆汁酸、支链氨基酸与肠道菌群。

GLP-1类药物的双重效应

GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）及其多靶点激动剂是强效减重药物。GLP-1RA主要通过中枢机制起效，抑制食欲、增强饱腹感并改变食物偏好。多靶点激动剂在此基础上叠加了外周与肝脏的直接效应：GIP/GLP-1双靶点激动剂中，GIP受体在脂肪组织高表达，其激活可改善脂肪储脂功能、促进脂联素分泌，并减轻肝脏脂质过载，提示存在非减重依赖的获益；GLP-1/胰高糖素双靶点激动剂中，胰高糖素受体直接表达于肝细胞，激活后促进脂质氧化、抑制脂质新生，属于直接肝脏作用。值得注意的是，三靶点激动剂retatrutide（GIP/GLP-1/胰高糖素）虽已进入Ⅲ期临床研究，其肝脂改善仍与体重尤其是内脏脂肪的变化密切相关，提示减重仍是肝脏获益的重要驱动因素。

临床证据进一步显示，MASLD缓解约70%由减重介导，而纤维化改善对减重的依赖程度相对较低，提示存在独立于减重的肝脏保护机制。既往由于肝细胞不表达GLP-1R，GLP-1RA的肝脏作用一度被认为纯属间接。新近研究证实肝窦内皮细胞（LSEC）表达GLP-1R：在MASH小鼠模型中，正是LSEC的GLP-1R通过旁分泌信号介导司美格鲁肽对肝脏炎症与纤维化的非减重依赖效应。由此，LSEC成为颇具前景的潜在治疗靶点。

SGLT2i与resmetirom的作用机制

钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）降低肝脂是否依赖减重，目前尚无定论。在血糖控制良好的T2DM患者中，EmLiFa001研究显示恩格列净治疗24周可显著降低肝脏脂肪含量；该研究同时观察到血尿酸显著降低、高分子量（HMW）脂联素显著升高（均P<0.001），提示恩格列净存在独立于减重的代谢效应，或与内脏脂肪功能改善有关。在含或不含T2DM的亚洲队列中，达格列净对MASH缓解与纤维化改善亦优于安慰剂。然而，此类组织学获益未能在欧洲裔队列中得到重复：恩格列净单药未见组织学获益，仅在与司美格鲁肽联用时显示疗效。胰高糖素升高、胆汁酸代谢调节等其他潜在机制仍有待验证。

与SGLT2i证据的不确定性不同，resmetirom是首个获批用于F2~F3期纤维化MASLD的药物，其疗效主要经非减重依赖机制实现，且不受常见风险等位基因携带状态的影响。不过，减重仍可进一步放大其获益：MAESTRO研究事后分析显示，在100 mg剂量组中，干预 期间减重≥5%者的MASH缓解率为57%，减重<5%者为34%，提示减重与药物作用互补。

二、MASLD分型：心脏代谢型与肝特异型

François Pattou

ABOS队列：揭示MASLD不同亚型

MASLD患者的疾病轨迹指向肝脏还是心血管代谢终点，临床上极难预判。为破解这一难题，Pattou团队依托ABOS队列开展分型研究——该队列累计逾1800例、术中肝活检逾3000例次，兼具超密集表型、多层组学与20年纵向随访。在该未经选择的Ⅱ~Ⅲ级肥胖人群中，MASH检出率仅约12%，另有近15%肝脏完全正常；异质性之高使临床难以凭经验预判MASH，聚类分析因此成为必然。

借鉴糖尿病聚类分析的思路，研究采用无监督PAM算法，纳入ALT、LDL-C、年龄、BMI、甘油三酯与HbA1c六个临床易获取的变量。聚类识别出两种高危MASLD亚型：肝特异型（以ALT显著升高为特征）与心脏代谢型（以BMI、ALT、年龄及HbA1c升高为特征）[1]。

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MASLD不同亚型：结局迥异

MASLD肝特异型显著富集PNPLA3风险等位基因，心脏代谢型则无显著遗传信号。肝组织转录组显示，肝特异型富集于细胞内脂质处理（FABP4/5）、炎症（CXCL9、SPP1）与致癌（ANXA2P1、HULC）通路；心脏代谢型则以胆固醇代谢（HMGCS1、LDLR）、糖酵解（ALDOC）与纤维化（CHI3L1）通路为特征。血浆代谢组呈现同样分野：心脏代谢型富集肠道菌群相关氨基酸（苯乙酰谷氨酰胺、咪唑丙酸等），提示“肠-肝轴”参与分型；肝特异型则以类固醇硫酸化代谢物为特征。

UK Biobank（MRI-PDFF评估肝脂）复现相同聚类：两亚型肝脏事件风险相近，心血管事件却截然不同——肝特异型几乎无升高，心脏代谢型显著升高。跨种族人群同样验证了这一分型与结局：中国温州57 835例MASLD患者中，心脏代谢型发生并死于心血管事件，肝特异型则未见[2]；美国NHANES以死亡为终点的分析亦显示，心血管死亡与糖尿病相关死亡的风险升高均集中于心脏代谢型[3]。

这一分型同样延伸至临床：FIB-4与NFS判别纤维化性MASH的AUROC在心脏代谢型仅分别约0.65与0.56，肝特异型则均>0.75，提示经典无创评分可能系统性漏诊心脏代谢型。治疗应答亦因型而异：减重手术对MASH高度有效（术后1年缓解率约80%），但术后1年以相同6个变量重新评估时，心脏代谢型高危表型持续率显著更高[4]。术后肝特异型代谢组学特征显著向健康对照回归（Cohen's d−0.80），心脏代谢型则几乎不变。

三、代谢致MASLD，还是MASLD乱全身？

Stefano Romeo

MASLD流行特征

MASLD患病率随肥胖流行持续攀升，以中东与北非（36.5%）和拉丁美洲（33.1%）为最高[5]。在单纯T2DM或单纯肥胖人群中，约2/3合并MASLD；T2DM与肥胖并存时，MASLD几乎不可避免。MASLD自然史呈阶段性进展：肝内甘油三酯蓄积→炎症→纤维化→肝硬化或肝细胞癌（HCC），病程隐匿、可长达数十年，与动脉粥样硬化相似。进入肝硬化阶段后，患者常需超大剂量胰岛素治疗，这可能与肝硬化中常见的FOXO1获得性突变有关——该突变使肝糖异生持续激活。

研究显示，MASLD患者的心血管病风险升高近4倍[6]，心衰风险升高11%[7]，慢性肾病风险约升高40%[8]。然而，二者间的因果方向尚不明确：究竟是代谢紊乱促发脂肪肝，还是肝病驱动全身代谢紊乱？

TM6SF2变异

TM6SF2E167K变异在增加肝脂肪含量的同时，与更重的MASH及纤维化进展相关；心血管效应却相反——颈动脉斑块更少。瑞典肥胖患者研究（SOS）亦证实，TM6SF2E167K变异者心血管病风险低39%[9]。机制上，携带该变异的肝细胞类器官分泌载脂蛋白B（APOB）减少，提示TM6SF2的正常功能是稳定胞内APOB并促进其分泌；功能受损后，脂蛋白输出受阻、脂质滞留于肝内，心血管风险反而下降。

团队基于UK Biobank约4万例受试者的MRI-PDFF肝甘油三酯数据开展全基因组关联研究（GWAS），识别出37个位点，最强信号为PNPLA3；在此基础上，分别构建了模拟与不模拟“脂蛋白滞留”机制的两种多基因风险评分（PRS）[10]。肝脏与内脏脂肪组织的转录组对照分析同样支持上述分型：滞留型PRS的相关基因更多在肝脏表达，另一PRS相关基因则更多表达于内脏脂肪。新近60位点的GWAS进一步扩展了这一遗传图谱：与最低十分位者相比，PRS最高十分位者的肝硬化风险约为2.78倍，HCC风险约为8倍[11]。然而，PRS尚无法解释MASLD的家族聚集性——答案指向罕见变异。

APOB罕见变异

APOB是肝脏输出甘油三酯的关键载体（VLDL/LDL的主要成分），功能缺失（LoF）即致脂蛋白滞留肝内。对510例重度MASLD（肝硬化或肝癌）患者测序发现，4.5%携带APOB LoF变异，而健康对照中几乎为零[12]；在UK Biobank与百万退伍军人项目中，APOBLoF使肝硬化风险升至约3倍、肝癌升至约8倍，风险升幅以肝癌最为突出。家系证据尤为关键：在15个家系中，APOB变异与肝纤维化表型呈共分离；传递不平衡检验（TDT）显示，5次传递中，4次为变异与表型共同传递（传递率83%，T:U=5:1，P=0.02）[12]。建议对肝硬化患者开展APOB变异筛查，识别家系中的其他高危成员，在疾病进入最严重阶段之前尽早预防。

MASLD异质性高，至少可分为两种亚型：遗传驱动、以肝脏为原发部位的“肝特异型”，与全身代谢紊乱累及肝脏的“心脏代谢型”。尽管表型难以区分，但不同亚型在分子特征、FIB-4评估及治疗反应上均判然有别。未来，MASLD治疗应精准评估、分型而治。

参考文献

1. Raverdy V, et al. Data-driven cluster analysis identifies distinct types of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Nat Med. 2024;30(12):3624-3633.

2. Zhou XD, et al. Validation of a data-driven clustering model for MASLD: Evidence from three large-scale Asian cohorts. JHEP Rep. 2025;8(1):101645.

3. Wu J, et al. Population-based cohort validation and replication reveals limited generalizability of cluster-based MASLD subtypes. Diabetes Obes Metab. 2026;28(4):2735-2743.

4. V. Raverdy, et al. Beyond weight loss: baseline disease architecture predicts diabetes remission and metabolic recovery after major weight loss. Presented at EASD2026, LBA 50.

5. Miao L, et al. Current status and future trends of the global burden of MASLD. Trends Endocrinol Metab. 2024;35(8):697-707.

6. Shang Y, et al. Risk of cardiovascular disease and loss in life expectancy in NAFLD. Hepatology. 2022;76(5):1495-1505.

8. Byrne CD, Targher G. NAFLD as a driver of chronic kidney disease.J Hepatol. 2020;72(4):785-801.

9. Dongiovanni P, et al. Transmembrane 6 superfamily member 2 gene variant disentangles nonalcoholic steatohepatitis from cardiovascular disease. Hepatology. 2015;61(2):506-514.

10. Jamialahmadi O, et al. Partitioned polygenic risk scores identify distinct types of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease.Nat Med. 2024;30(12):3614-3623.

12. Mureddu M, et al. Carriage of rare APOB variants predisposes to severe steatotic liver disease and hepatocellular carcinoma. J Clin Invest. 2026;136(8):e201762.

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